质量控制实验室-取样

一、法律法规

问 1：本章主要内容？
答：取样过程控制，取样基本要求和流程实施；留样管理要求。

问 2：GMP（2010 修订）对取样有哪些要求？
答：GMP 第 12 条、第 62 条、第 111 条、第 221 条、第 222 条；GMP 取样附录第 1 章至第八章。

二、背景介绍

问 3：取样影响着什么？
答：取样及样品检验反映物料和产品的质量状态，取样的合理性及代表性间接影响企业对物料和产品质量状态的认知及放行决策。

问 4：根据取样目的可分为哪些取样？
答：物料放行检验、产品放行检验、生产过程控制、专项控制、留样、工艺验证、清洁验证、工艺用水、环境监测等。

问 5：本章内容主要阐述哪些取样？
答：物料取样、中间产品取样、中间过程控制取样、成品取样、留样取样。

三、取样术语

问 6：取样术语有哪些？
答：样品、具有代表性的样品、简单随机取样、系统随机抽样、分段随机抽样。

问 7：什么是样品？
答：取自一个批并且提供有关该批信息的一个或一组物料或产品。

问 8：什么是具有代表性的样品？
答：根据一个抽样方案，确保样品按比例地代表同一批次总体的不同部分或一个非均匀样品总体的不同属性。

问 9：什么是简单随机取样？
答：包含 N 个抽样单元的总体中按不放回抽样抽取 n 个单元，若任何 n 个单元被抽出的概率都相等，也即等于 1/（Nn）。

问 10：什么是系统随机抽样？
答：先将抽样批总体分为 n 个部分，再用简单随机抽样法确定第一部分的第 k 号包装件作为抽样单元，随后按等间隔从每个部分中各抽取一个包装件作为抽样单元。

问 11：什么是分段随机抽样？
答：适用于大包装套小包装的一批药品的抽样单元的确定，根据大包装件数，按相应的抽样规则确定一级抽样单元（n1），再按简单随机抽样法或者系统随机抽样法确定二级抽样单元；根据一级抽样单元中中小包装的件数，按相应的抽样规则确定二级抽样单元（n2），再按简单随机抽样法或者系统随机抽样法确定二级抽样单元；一次类推，直至抽出最小包装的抽样单元。

四、取样原则

问 12：取样操作应保证什么？
答：应保证样品与物料包装容器内的药品质量一致，并保证不因取样而导致包装容器内物料发生质量变化。

问 13：取出物料是否允许重新放回原容器？
答：一般不允许。

问 14：取样操作应注意什么？
答：迅速、取样后样品和物料包装尽快密封、腐蚀性药品应避免接触金属制品、遇光易变质的药品应当避光取样（有色玻璃瓶或加黑纸套）、无菌原料应按无菌操作进行、需真空或者充惰性气体药品应准备好抽真空设备和充惰性气体设备。

问 15：对毒性、腐蚀性或者易燃、易爆药品取样应额外注意什么？
答：佩戴个人防护用品、小心搬运、取样、特殊标识、远离热源、不得震动等。

问 16：取样后应做什么工作？
答：及时送检，采集后应采取措施保证样品不变质、不破损、不泄露，及时密封样品和物料。

五、取样人员要求

问 17：谁负责授权取样人员？
答：质量管理部门人员。

问 18：选取取样人员应考虑哪些方面？
答：视力良好、颜色分辨能力良好、具有判断评估能力、无传染病或暴露伤口情况、了解物料产品安全知识、了解职业卫生要求、经过培训、熟悉取样方案和流程、掌握取样技术、熟悉使用工具、具有过程污染风险意识、经过培训证明。

问 19：取样人员培训应涵盖哪些内容？
答：取样方案制定、取样程序、样品采集方案、取样技能、取样器具使用、取样安全措施、取样外观检验、取样器具清洁、取样间清洁、无菌知识、无菌操作、中药材鉴定培训。

六、取样器具

问 20：取样器具表面应满足什么要求？
答：表面光滑、易清洁、易灭菌。

问 21：取样器具材质有什么要求？
答：不与物料或产品发生化学反应、不吸附物料或产品、不向物料或产品释放物质。

问 22：取样器具使用完后应做哪些工作？
答：尽快清洁、干燥保存。

问 23：取样器具有没有清洁效期规定？
答：有

问 24：用于微生物检验或无菌产品器具应怎样处理？
答：必须先灭菌。

问 25：测定内毒素或热原样品器具应怎样处理？
答：应去除外源性内毒素或热原。

问 26：取样器具灭菌及保存周期是否需要经过验证？
答：是

问 27：取原辅料的取样器具一般有哪些？
答：浸没式吸管、分层取样器、吸管、塑料勺、不锈钢勺、铲子、无菌取样罐、无菌取样袋、标签和密封条等。

问 28：怎样管理一次性取样工具和样品验证容器？
答：应根据检验项目和物料使用目的对供应商进行评估，一次性无菌用具应确认其无菌保证情况。

七、取样容器

问 29：样品包装容器应有哪些特点？
答：应防漏、密闭、方便装入样品、方便倒出样品、容器表面不吸附样品、方便密封和存储、重量轻便于携带、如需应能避光、不对样品造成污染。

八、取样区域

问 30：取样区域建议设置在什么区域内？
答：仓储区

问 31：取样区域应满足什么要求？
答：满足 GMP 取样附录中取样设施相关要求。

问 32：原料药起始物料是否可以在取样车进行？
答：可以

问 33：罐车液体物料是否可以在罐车位置取样？
答：可以

问 34：制剂产品生产用原辅料，一般在哪取样？
答：取样间

问 35：中间产品、成品取样操作是否可以记录在此记录上？
答：可以

问 36：取样车与取样间对比优点是什么？
答：具有流动性，对没有固定取样点的补充。

问 37：取样车与取样间对比缺点是什么？
答：需要制定详细的人员净化程序避免人员污染、空间狭小影响取样效率。

问 38：取样间的洁净级别有什么要求？
答：不低于产品生产区域，有足够的空间进行取样操作。

问 39：取样间人流物流是否需要分开？
答：需要

问 40：取样间管理规程包含哪些内容？
答：规定人员及物料进出要求，只有经过授权人员方可进入取样间；规定取样间清洁程序和清洁频次；规定取样间环境监测要求。

问 41：空调运行多少时间方可进入取样间？
答：不少于经过验证的自净时间，直至取样室环境达到取样要求。

问 42：同一工作日取不同物料之间要做什么工作？

答：要进行适当清洁，更换取样工具，防止交叉污染的可能。

问 43：取样后的包装应做什么标识？
答：应贴取样标签，并优先发放使用。

问 44：人员进出取样间有什么要求？
答：建立人员净化程序、规定最大人员数、取样服已清洁、根据物料佩戴防护用品。

问 45：物料进出取样间有什么要求？
答：必须通过物流通道、对外包装进行清洁、如需要物料自净。

问 46：取样间清洁工具包括哪些？
答：吸尘器、水桶、不脱棉纤维拖把、无尘毛巾、擦拭布、乳胶手套等。

问 47：取样间常见消毒剂有哪些？
答：75% 乙醇、酸性苯酚、碱性苯酚、70% 异丙醇、过氧化氢、次氯子钙等。

问 48：取样间是否需要进行消毒剂效果确认？
答：需要

问 49：取样间清洁和消毒频率应怎样进行？
答：桌面、门把手取样前进行；地面、门取样后进行；墙面、窗户、天花板每周；回风口每月；企业也可根据自己验证的周期定期清洁和消毒。

问 50：取样间清洁和消毒方法有哪些？
答：指南描述有相应操作，个人还是推荐结合公司或验证情况进行。

问 51：取样间状态标识有哪些？
答：正在使用、已清洁消毒、待清洁消毒

九、取样原则和取样量

问 52：均匀的原辅料应怎样取样？取样数量怎样制定？
答：按批取样；总件数为 n，n≤3 时，每件取样；3＜n≤300 时，按根号 n +1 件随机取样；当 n＞300 时，按二分之根号 n +1 件随机取样。

问 53：原辅料不具有物理均匀性怎么办？
答：使用特殊方法取出有代表性的样品，比如采用经验证的措施，在取样前，恢复原辅料均匀性。

问 54：对于鉴别实验应怎样制定原则？
答：如果要求对多个包装做鉴别实验，必须从要求的多个包装分别取样并进行鉴别实验。

问 55：无菌物料、血浆、中药材及饮片参照什么执行？
答：参照 GMP 及取样附录操作要求进行。

问 56：如何避免印刷包装材料取样时发生混淆？
答：每次对一种印刷包装材料取样。

问 57：所取印刷包装材料的样品还能不能再放回原包装中？
答：一般不能。

问 58：什么样的包装材料取样后可以放回原包装使用？
答：比如仅做目视外观检验，并且未带磨物料存放位置的包装材料。

问 59：如何解决内包装材料与药品直接接触不均性问题？
答：采用随机取样方法，减少可能存在的缺陷。

问 60：内包装材料取样件数制定可以参考什么要求？
答：可以参考 GB/T2828.1（ISO 2859-1）《计数抽样检验程序 第 1 部分：按接收质量限（AQL）检索的逐批检验抽样计划》。

问 61：如何执行预订单抽样？
答：供应商充分评估；签订供应商质量协议；协议中规定抽样方法、样品数量、包装形式以及运送方式。

问 62：中间产品取样形式有哪几种？
答：在线取样和非在线取样。

问 63：在线取样应考虑什么因素？
答：工艺和设备对样品影响；时间段、取样位置等。

问 64：非在线取样的取样件数如何制定？
答：按照均匀的原辅料取样规则进行计算。

问 65：原辅料取样件数怎样计算？
答：参照原辅料取样规则的要求进行计算。

问 66：制剂成品取样应考虑什么因素？
答：应考虑生产过程中的偏差和风险。
问 67：对于固体制剂产品，内保层取样方法参考什么？
答：参考 GB/T2828.1（ISO 2859-1）确定抽样单元数，采取简单随机法、系统随机法和分段随机方法。

问 68：无菌检查样品的取样应注意什么？
答：根据风险评估结果制定取样数量和方法，至少要包括微生物污染风险最大的产品。

问 69：无菌检查样品的取样至少要符合哪些要求？
答：包括最初、最终灌装产品及发生较大偏差后的产品，从灭菌冷点处取样，同一批多个灭菌柜或同一灭菌柜分两次灭菌从各个 / 各次灭菌柜中抽取。

问 70：无菌生物制品取样应确保包括哪些部分？
答：每批最初、最终分装产品，数量分别未分装设备的灌装针数，并作标记；其余无菌检查样品和其他样品一样 “同取样，一般按前、中、后随机按比例抽样。

问 71：用于接触产品的消耗品是否考虑进行微生物取样？
答：可以考虑，但不做留样。

十、取样流程实施

问 72：取样程序中通常包括哪些内容？
答：取样方法、取样工具、取样量、取样容器型号、样品存储要求、取样标识和文件记录、取样工具的清洁和存放，其他预防措施。

问 73：取样程序建议包含哪些内容？
答：取样质量属性；样品包装容器要求；取样目的；取样工具；取样方法；取样数量；防止取样人员错误；物料总件数要求及标识；个人防护；标识；记录要求；特殊存放条件；剩余物料密封、包装方式；取样工具清洁存放；取样后取样间 / 车清洁程序，包括换物料的清洁程序。

问 74：取样方法是否必须明确说明样品量？
答：是；包含样品数及每个样品的取样量、样品取样位置、多个样品是否需要混合等。

问 75：预抖送鉴别实验的样品是否允许混合？
答：不允许。

问 76：取样标签信息包括哪些内容？
答：样品名称、批号、日期、来源、贮存条件、取样时间、测试允许时间、取样人。

问 77：取样记录应包含哪些内容？
答：样品名称、批号、取样日期、取样量、样品来源、取样工具、取样人等、温度和暴露时间（必要时）

问 78：取样前应检查哪些信息？有异常怎样做？
答：对外包装、物料外观进行检验，核对标签信息，有异常及时记录并上报质量管理部门调查。

质量控制实验室-留样

一、法律要求

问 1：GMP（2010 年修订）对留样有哪些要求？
答：GMP 第 12 条第七项；第 225 条

问 2：留样的目的是什么？
答：用于物料、产品的质量追溯或调查。

问 3：稳定性考察样品是否属于留样？
答：不属于。

问 4：留样的取样有什么要求？
答：确保留样能够代表取样批次物料或产品。

问 5：是否需要建立留样管理书面 SOP？
答：需要

问 6：成品留样需要考虑哪些内容？
答：每批留样；包装形式市售包装或模拟包装；留样量；留样观察频率；留样观察记录；异常情况处理；留样保存时间；以及企业关闭药品停产滞销的处置等。

问 7：物料留样需要考虑哪些内容？
答：每批采样范围和留样；与药品直接接触的包装材料均应有留样；留样保存时间。

二、留样范围和留样量

问 8：如药品直接接触的包装材料如输液瓶，是否需要单独留样？
答：不需要。

问 9：留样数量应至少满足什么要求？
答：至少应当能够确保按注册批准的质量标准完成两次全检。

问 10：为什么留样数量满足至少两次全检，无菌检查和热原检查等除外？
答：留样需至少两次全检以满足有效期内追溯复核（如复检、质量调查等）；但无菌、热原检查为破坏性试验，会大量消耗样品且无法重复用于常规全检，因此除外。

问 11：留样数量和留样保存时间应怎样制定？
答：基于法规，结合实际，制定规程，原辅料一般是最后一批使用的成品效期后 1（执行后 2 年）年；成品是效期后 1 年。

三、留样贮存和标识

问 12：原辅料留样容器标签信息一般包括哪些内容？
答：物料名称、进厂 / 批号、取样日期、取样人、留样量、贮存条件、贮存期限。

问 13：成品留样标签信息一般包括哪些内容？
答：产品名称、批号、失效期、贮存条件、留样保留时间。

问 14：印字包材如何进行留样？
答：比如说说明书、纸盒可以与实验记录一起合并保存，保存时间同检验记录。

问 15：与产品直接接触包材留样怎样执行？
答：参照原辅料留样。

四、留样记录

问 16：留样记录应至少包括哪些信息？
答：产品名称、批号、留样量、取样时间、失效日期、贮存条件、贮存地点、贮存时间和留样人签名等。

五、留样观察

问 17：留样观察能否破坏包装完整性？
答：一般不可以。

问 18：留样观察应观察手段一般是什么？
答：目检观察。

问 19：如果目检观察需要破坏留样包装，怎么办？
答：增加留样量。

问 20：留样观察应规定哪些工作？
答：目检观察数量、频次、判定标准和记录。

问 21：是否需要制定留样观察计划？
答：需要，一般在年初时制定。

问 22：留样观察的结果怎样利用？
答：可以在年度产品质量回顾报告中体现。

六、留样使用

问 23：留样是否可以用作其他用途？
答：可以，仅在有特殊目的时才能使用，必须经过质量管理部门批准。

七、留样报废

问 24：留样报废周期怎样制定？
答：建议每年一次，根据公司文件执行。

问 25：报废记录是否需要归档？
答：需要

问 26：报废是否需要批准？
答：需要质量管理部门负责人批准。